A região começou a ser explorada em 1813 e a documentação mais antiga sobre posse de terras ali é de 1818. Em 1837, com a celebração da primeira missa, houve a fundação de Guaxupé. Ao redor da capela, construída em 1839, surgiram as primeiras casas e começou a se desenvolver o povoado. 

Com a chegada dos trilhos da Companhia Mogiana, em 1904, a economia local deu um salto. Essa expansão levou à emancipação de Guaxupé em 1º de junho de 1912, se desmembrando de Muzambinho.

O significado indígena da palavra Guaxupé é “caminho das abelhas". O nome une dois elementos da fauna local: “guaxe”, uma espécie de pássaro, e “axupé”, um tipo de abelha. 

No brasão da cidade, aparece, em latino, “Apice Apta Apis”, uma frase que reforça a identidade do município e significa “a abelha pronta para atingir altura”. Não por acaso, Guaxupé é reconhecida como a “Cidade das Abelhas”.