Estudos no sítio arqueológico Ferraz Egreja revelam que os primeiros sinais de vida na região onde hoje fica Rondonópolis datam de cinco mil anos atrás. No século XIX, a área era habitada por indígenas Bororos, militares e aventureiros em busca de ouro e pedras preciosas.

Entre 1907 e 1909, as expedições da Comissão Construtora das Linhas Telegráficas chegaram à região e, em 1922, foi inaugurado o posto telegráfico às margens do rio Poguba.

A história do povoamento começou em 1902, com famílias vindas de Goiás, Cuiabá e outras regiões. Em 1915, cerca de 70 famílias já viviam no local, quando um decreto estadual reservou dois mil hectares para a povoação do Rio Vermelho, marcando oficialmente a sua fundação.

Rondonópolis foi elevada à categoria de município em 10 de dezembro de 1953, sendo desmembrada de Poxoréo. Desde então, continuou se desenvolvendo e reforçando a sua importância.